13С-МЕТАЦЕТИНОВЫЙ ДЫХАТЕЛЬНЫЙ ТЕСТ ПРИ ОЦЕНКЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО РЕЗЕРВА ПЕЧЕНИ

Бакулин И.Г., Медведев Ю.В.

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

 

Авторы:

Бакулин И.Г. - д.м.н. профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Медведев Ю.В. – аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Резюме.

В связи с увеличением числа хронических заболеваний печени необходим пересмотр существующих методов скрининг-диагностики данных заболеваний. Ни один из широко применяемых методов не дает представления о функциональном резерве печени. Современные неинвазивные методы диагностики, в первую очередь 13С-метацетиновый дыхательный тест, смогут решить данную проблему. Необходимо изучить возможности данных методов, а также их место в диагностике хронических заболеваний печени на современном этапе.

Ключевые слова:  неинвазивные методы диагностики фиброза, фиброз печени, неинвазивный метод при фиброзе печени, хронические заболевания печени, 13С-метацетиновый дыхательный тест, функциональный резерв при хронических заболеваниях печени

Введение

Печень выполняет множество функций, таких как синтетическая, дезинтоксикационная, барьерно-защитная, кроветворная, эндокринная, участвует в регуляции метаболического, антигенного и температурного гомеостаза организма. Печень обладает большими резервными возможностями, клинические признаки нарушения функций печени проявляются при потере значительной части её клеточной массы, когда наступившие изменения становятся, как правило, необратимыми. В связи с этим для клинической практики необходимы скрининговые тесты для оценки функционального состояния печени.

Среди целого ряда причин хронических заболеваний печени наиболее частыми являются: вирусы гепатита В и С, злоупотребление алкоголем, нарушение жирового обмена и сахарный диабет, приводящие к развитию неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Нередко эти факторы присутствуют у одного и того же больного, что ускоряет прогрессирование болезни. 

В мире насчитывают более 2 миллиардов носителей различных вирусных гепатитов. Из них около 400 миллионов человек страдают хроническим гепатитом В и около 170-200 миллионов – хроническим гепатитом С [43]. У четверти пациентов со стеатозом печени развивается фиброз печени [1]. В ряде исследований показано, что в 10% случаев в течение примерно 10 лет стеатоз печени прогрессирует в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). В 5–25% случаев НАСГ трансформируется в цирроз печени (ЦП). Обращается внимание, что 60–80% всех криптогенных ЦП являются исходами НАЖБП [17], и в 10% случаев направление на трансплантацию печени обусловлено цирротической стадией НАСГ. Следует отметить, что НАЖБП и другие хронические заболевания печени – группа риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГКЦ) [20,25]. Развитие ГЦК наблюдается приблизительно у 10% пациентов с цирротической стадией НАСГ в течение 10 лет [30].

Заболеваниями печени страдают чаще люди трудоспособного возраста,  приводя к длительным периодам временной трудоспособности и инвалидизации. В связи с указанным выше профилактика и лечение хронических заболеваний печени является  серьезной проблемой здравоохранения в России и за рубежом. При этом существует проблема ранней диагностики нарушения функций печени, решение которой может способствовать более своевременному и успешному лечению этих пациентов. Ни один из современных методов диагностики не дает информации о функциональном состоянии (резерве) печени.

 

Современные методы диагностики заболеваний печени

На сегодняшний день в клинической практике при хронических заболеваниях печени используются следующие методы исследования:

  • Лабораторные тесты (биохимический анализ крови с оценкой «печеночных проб»)
  • Инструментальные методы: УЗИ органов брюшной полости, гастроскопия, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография
  • Методы оценки стадии фиброза: пункционная биопсия печени, фибротесты, фиброэластометрия
  • Расчетные прогностические индексы: APRI, FIB–4, MELD, FibroFast, FibroIndex,  FibroMeter,  Hepascor.

Наиболее востребованными в клинике с точки зрения прогноза, а также выбора тактики лечения являются методы, определяющие стадию фиброза печени. Пункционная биопсия печени – метод, который считают эталонным для определения стадии фиброза печени, активности воспаления [8]. В настоящее время прижизненное морфологическое исследование ткани печени сохраняет широкое распространение в клинической практике. Используемые до настоящего времени методы функциональной диагностики не в состоянии дать ответ на вопросы о действительном характере морфологических изменений печени при различных ее поражениях. Биопсия печени позволяет подтвердить, уточнить, а нередко и изменить клинический диагноз [46]. При этом следует отметить, что метод обладает высокой специфичностьяю (81-99%) , но недостаточно высокой чувствительностью (36-57%) [7].

К сожалению, данная методика является инвазивной, может приводить к развитию  таких осложнений, как: внутрибрюшное кровотечение (0.24%) [26], внутрипеченочная гематома (2%) [13], пневмоторакс (0,08%) [53], желчный перитонит (0,04%) [38], летальный исход (0,01%) [55], местное метастазирование при прицельной биопсии злокачественных опухолей (0,0005% ) [53]. Причиной невозможности проведения биопсии печени также является страх пациентов перед процедурой. Страх  болевых ощущений в месте прокола и побочные эффекты на анестезию заставляют до трети больных отказаться от выполнения биопсии печени. Это приводит к замедлению принятия решения о начале специфической терапии и продлению сроков госпитализации [23, 32].

Кроме того, следует указать о требованиях к количеству материала при пункционной биопсии печени, что может приводить к недостаточно корректным заключениям: длина столбика печеночной ткани должна составлять более 15 мм, а количество портальных трактов - не менее 6-8 [2, 10]. Следует подчеркнуть, что биопсия печени не дает информации о функции печени.

В последние годы в клинической практике получили широкое распространение такие неинвазивные методы оценки фиброза печени, как эластометрия и фибротесты.

Условия, лимитирующее применение эластометрии: ИМТ ≥ 28 кг/м2, активный гепатит, наличие асцита, холестаз, наличие венозного застоя в системе воротной вены, опыт оператора, что требует дальнейшего технического совершенствования метода. Вместе с тем эластометрия  может использоваться как для скрининга и ранней диагностики, так и для уточнения стадии поражения печени и контроля за эффективностью проводимой терапии [42].

Фибротест относится к неинвазивным методам диагностики фиброза и активности патологического процесса в печени. Фибротест – это специальный биохимический анализ крови, основанный на определении маркеров фиброза, воспаления и стеатоза в крови пациента. Так, Фибротест (Фибромакс) включает компьютерную обработку 5 биохимических показателей: альфа 2-макроглобулин (АМГ), гаптоглоблин (Нр), аполипопротеин А1 (Апо А1), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ), общий билирубин, аланинаминотрансферазу (АЛТ).

Состояния, лимитирующие проведение исследования: острый гепатит (любой этиологии), внепеченочный холестаз. Кроме того, метод не может считаться достоверным при хронических воспалительных заболеваниях соединительной ткани (ревматизм, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия и др.), наследственных гипербилирубинемиях по типу синдрома Жильбера, гемолитической анемии. Фибротесты можно рассматривать как альтернативу другим методом, когда последние невозможно выполнить по противопоказаниям (например, биопсия) или в связи с ожирением, асцитом (эластометрия).

Следует указать, что чувствительность и специфичность данных тестов высока только при их комбинации (эластометрия+ фибротест) [44], только в этом случае данные методы диагностики способны показать результат аналогичный результату, полученному при пункционной биопсии печени. Несмотря на возможность оценки степени активности и стадии фиброза, данные методы не позволяют оценить функциональное состояние  печени.

 

 Дыхательные тесты и их роль в диагностике заболеваний печени

В последнее время за рубежом активно используют неинвазивные методики определения функциональной активности печени, её функционального резерва, с помощью изотопных дыхательных тестов (табл. 1) [45].

 

Таблица 1. Наиболее распространённые соединения для диагностики функции печени изотопным дыхательным тестом

Соединение Метаболизм Область применения
13C2-аминопирин CYP – CYP1A2 Оценка активности микросомальных ферментов Р450. Оценка функциональной массы печени. Дифференциальная диагностика циррозов. Контроль печёночных трансплантантов.
13C-метацетин CYP – CYP1A2 Оценка активности микросомальных ферментов Р450. Оценка функциональной массы печени. Дифференциация циррозов. Контроль печёночных трансплантантов.
13C-фенацетин CYP – CYP1A2 Оценка активности микросомальных ферментов Р450. Оценка функциональной массы печени. Дифференциация циррозов. Контроль печёночных трансплантантов.
13C2-эритромицинин CYP3A4 Оценка активности фермента CYP3A. Фармакологические исследования. Индивидуальная фармакотерапия
1,3,7-13C-кофеин CYP1A2 Оценка активности фермента CYP1A2. Фармакологические исследования. Индивидуальная фармакотерапия
1-13C-фениаланин Цитозольные ферменты Оценка функциональной массы печени. Оценка динамики заболевания. Диагностика врождённых нарушений метаболизма.
1-13C-галактоза Цитозольные ферменты Оценка функциональной массы печени. Оценка динамики заболевания. Диагностика врождённых нарушений метаболизма.
1-13C -метионин. Митохондриальные

Ферменты

Оценка митохондриальной метаболической функции печени.
1-13C-кетоизо-капроновая кислота Митохондриальные

Ферменты

Оценка митохондриальной метаболической функции печени. Дифференциальная диагностика алкогольного стеатогепатита  и  неалкогольного стеатогепатита.
1-13C-Каприловая кислота Митохондриальные

Ферменты

Оценка митохондриальной метаболической функции печени.

 

13С-дыхательные тесты в отличие от пункционной биопсии печени представляют информацию о функциональном резерве и метаболической емкости печени и могут отражать динамику процесса, являясь неинвазивными, безопасными и легко повторяемыми. Дыхательные тесты могли бы сыграть важную роль в лечении и ведении хронических заболеваний печени, а также в трансплантологии в до- и послеоперационном периодах [16, 51].

Однако, не все 13С-меченные препараты, использованные в дыхательных тестах, чтобы оценить микросомальную функцию печени, были тщательно исследованы. Например, по 13С-фенацетин дыхательному тесту информации совсем немного. Фенацетин - высоко экстрактивный препарат, следовательно, его метаболизм зависит от кровотока в печени, что может повлиять на значения дыхательных тестов у больных с заболеванием печени, наличием портальной гипертензии и печеночных шунтов  [5].

Дыхательный тест «13С-кофеин» может быть адекватным методом для оценки метаболической функции печени при хронических заболеваниях печени и может использоваться для прогнозирования фиброза при хроническом гепатите С и НАЖБП пациентов, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить удобство и простоту использования теста [16].

Дыхательные тесты 13C-метацетин и 13C-аминопирин были изучены наиболее широко и могут быть особенно полезными при ранней диагностике заболевания печени и определении прогноза. В отличие от аминопирина метацетин имеет высокий коэффициент экстракции, который может влиять на значения 13C-метацетинового дыхательного теста, особенно у пациентов с хроническим заболеванием печени с портальной гипертензией и портосистемными шунтами [5].

При этом 13С-меченые дыхательные тесты могут быть выполнены в любом месте, в любое время и повторяться, не затрагивая пациента и его здоровье.

Следует подчеркнуть, что дыхательные тесты не являются альтернативой методам, которые оценивают стадию фиброза и воспаление (например, пункционную биопсию печени). Во многих случаях наиболее важным является оценка функционального состояния печени, например, при острой печеночной недостаточности, когда и фиброз, и активность воспаления могут быть минимальными. В случае верифицированного цирроза печени информация о функциональном резерве может быть также крайне важной и указывать на показания к трансплантации печени. Эти методы могут уменьшить потребность в биопсии печени, особенно при использовании вместе с другими рутинными методами диагностики.

Таким образом, представляется, что такие дыхательные тесты, как 13С-аминопирин и 13С-метацетин, могут иметь значение в оценке потенциала функции микросомальных систем печени и играть определяющую роль в оценке прогноза пациента и выборе терапии при хронических заболеваниях печени [16].

 

Роль 13С-метацетинового дыхательного теста в диагностике заболеваний печени

Наиболее популярным является 13С-метацетиновый дыхательный тест (13С-МДТ), в связи с его безопасностью, чувствительностью и специфичностью (табл. 2) [15].

 

Таблица  2. Чувствительность и специфичность 13С-МДТ при фиброзе и циррозе

Cut-off Чувствительность Специфичность
Цирроз печени 13C-метацетиновый дыхательный тест < 14.6 % 92.6 % 84.1 %
Fibroindex > 1.82 70.4 % 91.3 %
Фиброз 13C-метацетиновый дыхательный тест < 21 ‰ 75.4 % 79.5 %
Fibroindex > 1.35 66.7 % 84.6 %

 

13C-метацетин дыхательный тест печени был впервые описан Krumbiegel и др. в 1985 году [18]. С тех пор он считается полезным инструментом для оценки степени повреждения печени и оценки функционального резерва печени. Тест функциональной активности печени основан на метаболизме 13С-метацетина ее ферментными системами (CYP450) также с образованием 13СО2 (рис. 1) [33].

Цитохром Р450 1А2 ( CYP1A2 ) представляет собой печеночный фермент, который играет важную роль в метаболизме ксенобиотиков в том числе таких, как метацетин, теофиллин, кофеин и клозапин [28]. По дыхательному тесту можно легко оценить функцию печени на основе меченых субстратов, которые используются и метаболизи-руются в печени [27, 45]. 13С-MДT является наиболее подходящим тестом для оценки функционального резерва печени по сравнению с другими тестами [3, 31]. По сравнению с другими молекулами, которые используются для дыхательных тестов, 13С-метацетин является безопасным, дешевым и имеет быстрый клиренс [24, 31].

 

Тест позволяет с высокой точностью определить фармакокинетические параметры деметилирования метацетина и на этой основе оценить степень детоксикационной активности печени и даже ее массу. Разработанные математические модели позволяют различать стадию цирроза, выраженность гепатита и других заболеваний [50].

Представлены данные о получении количественных характеристик влияния ожирения печени на снижение ее детоксикационной активности. Результаты метацетинового теста при метастатическом поражении печени и в послеоперационном периоде позволяют с высокой точностью определить активность интактной ткани, а также наблюдать восстановление ее биохимических показателей. Имеются сведения о возможности использования 13С-МДТ для изучения функциональной активности печени в условиях застоя в венозной системе брюшной полости (венозное полнокровие), достигавшееся размещением пациента, в так называемом, антиортостатическом положении (под углом -15o к линии горизонта) [41].

 Метод позволяет изучать активацию желчевыделительной функции печени, а также определять ее полную (тотальную) метаболическую емкость, включая функционирующую и нефункционирующую (резервную) части печени [52].

Исследования в антиортостатическом положении -15° (АНОП) показали, что механизм повышения экскреторной активности в органах пищеварительной системы и активация желчеот­деления в печени обусловлены возникновением полнокровия в венозной системе печени и брюш­ной полости [39, 40]. Радиоизотопные методы и эндоскопические исследования в АНОП подтвер­дили роль венозного застоя в печени в активации желчеотделения и показали особенности, связан­ные со снижением экскреторной активности гепа­тоцитов и концентрационной функции системы желчеотделения [41]. Снижение функциональной активности печени в условиях венозного полнокро­вия не всегда сопровождается изменениями биохи­мических показателей крови [48, 49], поскольку ее резервные возможности могут маскировать угнете­ние функциональной активности [55, 56].

Имеются данные о сильной прямой положительной корреляции (r = 0.706) между показателями 13С-метацетинового дыхательного теста и результатами динамической гепатосцинтиграфии у больных с первичным и метастатическим поражением печени. Авторы полагаю, что применение 13С-МДТ позволит улучшить предоперационную оценку и результаты анатомических резекций у данных пациентов [51].

Данные, представленные в таблице 3, убедительно свидетельствуют, что 13С-МДТ достаточно эффективен при 3-4 стадии фиброза печени.

 

Таблица 3. Пороговые значения 13С-МДТ в зависимости от уровня фиброза (по данным пункционной биопсии печени)

 Показатель «Дозачас» за 10 мин
Фиброз AUC (95% CI) Cut-off Чувствительность Специфичность VPP VPN
F1 0.822 (0.719 - 0.924) 29.75 85.7% 76.7% 64.29% 91.67%
F2 0.910 (0.830-0.989) 19.00 90.3% 81.1% 82.35% 90.00%
F3 0.923 (0.837 - 1.000) 16.40 92.9% 86.4% 92.86% 86.36%
F4 0.965 (0.919 - 1.000) 11.95 96.2% 91.7% 98.04% 84.62%
Кумулятивная доза (CUM) за 60 мин
Фиброз AUC (95% CI) Cut-off Чувствительность Специфичность VPP VPN
F1

F2

F3

F4

0.824 (0.723 – 0.926)

0.900 (0.820 - 0.980)

0.936 (0.868 – 1.000)

0.973 (0.935 – 1.000)

18.4

15.25

13.40

10.55

85.7%

91.1%

91.9%

92.3%

74.4%

81.8%

84.4%

91.7%

62.07%

82.46%

92.95%

97.96%

91.43%

90.11%

87.26%

73.33%

Примечание: Показатель «Доза/час» за 10 мин: процент  от вводимой дозы в час за 10 мин; CUM за 60 мин: накопление процентное (%) от введенной дозы 13C выделенной за 60 мин. VPP -  прогностическая ценность положительного результата; VNP - прогностическая ценность отрицательного результата [6].

 

Представляется, что необходимо продолжить изучать возможности применения данного метода применительно к хроническим заболеваниям печени различной этиологии.

Также, согласно выводам исследователей 13С-МДТ возможно применять для оценки эффективности проведенной терапии. Исследование было проведено на 96 пациентах с хроническими заболеваниями печени различной этиологии, в динамике были оценены показатели 13С-МДТ на фоне приема Лозартана (Блокатора рецепторов ангиотензина II) в качестве антифибротического агента [47].

Приводятся данные, что 13С-МДТ обладает высокой чувствительностью при различных поражениях печени, уровень воспалительной активности оказывает эффект при проведении теста [6].

Имеются отдельные сообщения о использование 13С-МДТ при НАЖБП [6]. Авторы изучали показатели 13С-МДТ у больных с НАЖБП и отметили достоверное снижение функции печени по сравнению с контролем (18,03%± 0,6 и 26,46%± 0,67 соответственно). При этом указывается, что тест позволяет оценить массу функционирующих гепатоцитов [5, 9].

Согласно выводам ряда исследователей, внедрение в практику 13С-МДТ позволит расширить знания о патогенезе стеатоза печени, усовершенствовать его диагностику и лечение [54]. В то же время   другие авторы отмечают, что 13С-МДТ не обнаруживает отличий между группой контроля и пациентами с ранними стадиями фиброза, а также не может показать уровень воспаления или степень фиброза [14].

Неинвазивные дыхательные тесты могут служить ценным диагностическим инструментом в медицине, поскольку они могут определить особенности ферментативные и метаболические функции «in vivo» [21].

Следует отметить, что метаболизм метацетина присходит исключительно в печени, поэтому этот метод обладает очень высокой специфичностью и чувствительностью, также необходимо учесть, что данный метод является неинвазивным, его возможно проводить на масс-спектрометрах, инфракрасных газоанализаторах, используемых  и для других дыхательных тестов с меченым углеродом. Активное внедрение этого метода в клиническую практику представляется целесообразным как с научной точки зрения, так и с экономической, поскольку данный метод неинвазивный, относительно простой в применении и использовании, не требует особых навыков и умений у оператора, не предусматривает особых условий забора материала.

Обращает внимание корреляция между «печеночными» пробами и 13С-МДТ (табл. 4). Наиболее выраженная корреляция наблюдалась со следующими показателями: билирубин, ГГТП, МНО, протромбиновое время, протромбиновый индекс(%), факторы 5 и 7.

 

Таблица 4. Взаимосвязь 13С-МДТ и «печеночных» проб

PDR peak Пико вое время PDR10 PDR 15 PDR 20 PDR  30 PDR 60 CPDR 10 CPDR 15 CPDR 20 CPDR 30 CPDR 60
BIL -0.556 0.394 -0.519 -0.544 -0.575 -0.588 -0.519 -0.456 -0.513 -0.540 -0.580 -0.595
ALT -0.276 0.235 -0.258 -0.279 -0.293 -0.318 -0.403 -0.248 -0.266 -0.276 -0.306 -0.326
AST -0.338 0.226 -0.306 -0.337 -0.358 -0.384 -0.451 -0.279 -0.311 -0.329 -0.362 -0.405
AP -0.239 0.219 -0.308 -0.280 -0.268 -0.172 -0.110 -0.283 -0.301 -0.296 -0.282 -0.198
GGT 0.504 -0.344 0.510 0.538 0.507 0.418 0.203 0.340 0.449 0.483 0.497 0.438
LDH -0.313 0.221 -0.313 -0.329 -0.329 -0.325 -0.314 -0.264 -0.302 -0.317 -0.333 -0.332
INR -0.436 0.441 -0.412 -0.435 -0.452 -0.431 -0.386 -0.390 -0.420 -0.437 -0.458 -0.562
PTT -0.565 0.239 -0.413 -0.509 -0.579 -0.632 -0.471 -0.360 -0.420 -0.471 -0.543 -0.598
PT% 0.628 -0.364 0.475 0.573 0.635 0.673 0.513 0.440 0.489 0.540 0.609 0.660
F-Ⅶ% 0.648 -0.828 0.720 0.737 0.723 0.613 0.581 0.661 0.694 0.715 0.725 0.688
F-Ⅴ% 0.576 -0.495 0.598 0.521 0.546 0.579 0.503 0.527 0.548 0.554 0.582 0.591

Примечание. Полученные результаты выражены в процентах от введенной дозы 13C (PDR) и выделенного процента 13С.Измеряется (CPDR) на 10, 15, 20, 30 и 60 мин после приема метацетина, а также пик PDR, и пиковое время. PDR относится к скорости, с которой 13C выводится. Субстрат метаболизируется и выдыхается, выражается в процентах в час. PDR основан на изменении соотношения 13C / 12C для каждого пациента. CPDR Числовой. Интеграл от PDR, и описывает общий процент метаболизированного субстрата в любой момент времени. Данные выражены в единицах от процента.АЛТ: Аланинаминотрансфераза;  АСТ: аспартат аминотрансфераза; ГГТ: Гамма-глутамил транспептидаза; AP: щелочная фосфатаза; F-V, F-VII: Фактор 5 и 7;

PDR: Процент выделенной дозы в различные моменты времени в минутах; CPDR: Сумма процентов выделенной дозы в различные моменты времени [11].

 

Авторы отмечают, что корреляция между показателями 13С-МДТ и биохимических маркеров гепатита колебалась от 0,2 до 0,7 (табл. 5). Сравнения показали тенденцию к корреляции; тем не менее, статистическая значимость не была достигнута из-за небольшого числа пациентов и тестов. Исходя из данных, представленных в таблице 4, использование 13С-МДТ актуально при различных хронических заболеваниях печени,  так как наблюдается корреляция между показателями 13С-МДТ и биохимическими маркерами гепатитов, Указывается, что для статистически значимых результатов необходимо большее число исследований [11].

 

Методика проведения теста

 Принцип дыхательного теста основан на оценке определения метаболизируемого субстрата выдыхаемом воздухе. Когда субстрат попадает в организм, он проходит через кровоток, метаболизируется в печени, а затем выводится через легкие в виде С1302. Скорость и объем выведения субстрата определяют метаболическую функцию печени.

Препарат применяется перорально с фиксированной дозировкой 75 мг на одно исследование в виде раствора в 200 мл воды. Первым метаболическим процессом, которому подвергается препарат, является О-деметилирование – отщепление меченой изотопом 13С-метильной группы, происходящее при каталитическом воздействии энзимов системы цитохромов печени Р450 с синтезом формальдегида. В дальнейшем метка входит в состав муравьиной кислоты и бикарбонат-иона и выводится через лёгкие в виде СО2. Измеряя изотопный состав углерода в углекислоте выдыхаемого воздуха, можно получить информацию о скорости печёночного метаболизма.

Забор образцов выдыхаемого воздуха производится в течение 2 часов – перед приёмом препарата, через каждые 10 мин в первый час исследования и через каждые 20 мин в течение второго часа. Результаты каждого исследования представляются в виде зависимостей скорости вывода экзогенной углеродной метки (PDR) от времени и суммарной доли выведенной метки от времени [29, 50]. Для количественной оценки функциональных резервов печени при циррозе ряд европейских клиник применяют 13C-МДТ [4, 37].

При нарушении метаболической функции печени различного генеза наблюдается снижение скорости вывода изотопной метки и увеличение времени после приёма препарата, в течение которого достигается максимум скорости. При тяжёлых формах заболеваний печени скорость вывода изотопной метки находится на очень низком уровне и практически не изменяется в течение двух часов, когда производятся заборы образцов выдыхаемого воздуха. Имеются исследования, которые показывают хорошую корреляцию 13С-МДТ с тяжестью поражения печени при циррозе печени в зависимости от класса по Чайлд-Пью [19, 36, 37].

 

Таблица 5. Интерпретация результатов теста [37]

% Кумулятивная доза, 120 min Индикация/ Корреляция
31.0 (25.9 – 38.7) Норма
13.6 (5.7 – 22.3) Цирроз печени, Child-Pugh Class A
3.1 (1.1 – 16.5) Цирроз печени, Child-Pugh Class B
0.6 (-1.1 – 3.5) Цирроз печени, Child-Pugh Class C

 

 

Примеры клинического применения 13С-МДТ

Пациент О., мужчина 55 лет, с верифицированным циррозом класс А по Чайлд-Пью, HCV-этиологии, нон-респондер (прошел курс тройной противовирусной терапии).

Цирроз подтвержден при помощи пункционной биопсии печени.

Сопутствующие заболевания: сахарный диабет 2 типа, инсулинпотребный. Гликированный гемоглобин 11,6 %. Обращает на себя внимание, что при наличии УЗИ-признаков портальной гипертензии, варикозно расширенных вен пищевода не выявлено. В таблице 6 представлены данные лабораторно-инструментального обследования.

 

Таблица 6. Данные лабораторного обследования пациента О.

Обследование Результат Референтные значения
Фибротест F3-4 F0
АЛТ 96 Едл 6-43 Едл
АСТ 66 Едл 11-36 Едл
ЩФ 83 Едл 35-131 Едл
ГГТП 114 Едл 10-61 Едл
Билирубин 15 мкмольл 3-21 мкмольл
Альбумин 48 гл 33-49 гл
Креатинин 85 мкмольл 40-119 мкмольл

(данные от 7.11.16)

Результаты оценивались по следующим показателям:

  • Параметр DOB-20 (delta over base на 20-й минуте исследования) -показатель разницы между исходным и полученным уровнем, т.е. % соотношение выделенной 13С метки на 20-й минуте исследования и базального(фонового) уровня 13С. У здоровых пациентов данный показатель составляет 20.84±1,11.
  • Параметр CUM-60, CUM-120 кумулятивная доза к 60-й и 120-й минуте исследования соответственно, показывает количество метаболизированного метацетина в процентах, рассчитывается исходя из суммарно выделенного 13С за время исследования.

В норме показатель CUM-60 cоставляет 20.4%, а CUM-120 варьируется в пределах от 25.9 до 38.7%.

  • Параметр Dose/h показывает скорость метаболизма метацетина в печени по уровню выделения 13С в выдыхаемом воздухе. У здоровых людей эта величина должна достигать пика между 10-й и 20-й минутами, затем снижается. До 20 минуты включительно показатель Dose/h (%) для цирроза печени должен быть ниже 14.6% (чувствительность 92.6 %, специфичность 84.1 %).

 

 

Заключение

Имеющиеся литературные данные показали эффективность 13С-МДТ у пациентов при пересадке печени в хирургической практике - оценка функционального статуса печени донора и реципиента при ее трансплантации [22, 34, 51], опухолях печени [12].

Однако представляется, что возможными областями применения 13С-МДТ в медицине могут быть неалкогольные стеатогепатиты или алкогольные стеатогепатиты, фиброзы и циррозы печени различной этиологии, хронических вирусные гепатиты В и С, аутоиммунные заболевания печени – для оценки тяжести поражения и степени дисфункции печени. Кроме того, точкой приложения 13С-МДТ мог бы быть мониторинг функционального резерва печени у полиморбидных пациентов и гепатотоксичности при длительном применении известных гепатотоксичных препаратов. Изучение влияния различных антиоксидантов и гепатопротекторов на динамику показателей 13С-МДТ у больных с хроническими заболеваниями печени представляется также крайне интересным.

Описанные данные литературы и клинические случаи наглядно показывают,  что данная методика способна отражать не только само наличие заболевания у пациента, но и степень его развития. Показатели данного теста, согласно данным литературы, коррелируют с прогностической шкалой Чайлд-Пью, а значит могут указывать на прогноз заболевания, это также требует уточнения. Необходимо проведение большего количества исследований с изучением закономерностей изменения показателей теста в зависимости от стадии фиброза, функциональных проб печени, существующими прогностическими индексами.